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1651年1月20日，郑芝龙接受清廷敕封，获靖海王爵位，封闽粤总督。

1651年1月27日，郑芝龙出动大小舰船三百余艘，突至广州，对游曳在珠江江面上协守广州城的齐国水师舰队发动突袭。

虽然已得悉郑芝龙降清，但齐国水师舰队未曾想到郑军水师会来得如此之快，数量如此之众，再加上江面水域狭窄，在面对众多郑军水师船只的四下围攻，齐国水师舰队顿感到难以招架，只能以勐烈的炮火轰击郑军船只，试图杀出一条血路，努力摆脱郑军船只的纠缠，驶入外海。

一番苦战后，齐国水师舰队在损失一艘专业战舰，八艘中小型武装桨帆船后，狼狈逃至伶仃洋，随后转向西南，往琼州府（海南岛）崖州（今三亚市崖州区）暂时停靠休整。

逐退齐国水师舰队后，郑军水师迅速驶入广州水城附近，助潮州总兵郝尚久部清军一万余人登陆上岸，随即与清军对广州发起勐烈进攻。

1月28日，清军集中炮火轰击西北角城垣数日后，使该处城墙轰塌三十丈，尚可喜、耿继茂亲临前线督战，指挥清军从阙口攻入城内，明总兵范承恩率部投降，引导清军迅速杀入内城。

明广东总督杜永和见大势已去，率领部将张月及水师总兵吴文献、殷志荣等俱由水路欲逃往琼州，大小船只数百余一时奔窜出海，但遭到郑芝龙水师船队拦截，俘杀官兵及百姓数万人，杜永和、吴文献溺毙，殷志荣降。

因为清廷已发下谕令，广东克复后，阖省均会移交于郑芝龙，加之城内军民抵抗时间长达一年，尚可喜、耿继茂“怒其民力守”，遂下令屠城，“城前后左右四十里，尽行屠戮”，一直延续十二天，死者五十余万人（史载庚寅之劫，广州死难达七十余万）。事后，广州城内几无活口。

2月15日，郑芝龙部水师舰船四十余艘，攻齐国所辖汉兴岛（今日本宫古岛）、兴和岛（今日本石垣岛），为守军岸防火炮逐退。

2月25日，郑芝龙遣水师船队一百余艘，北上往攻蓬来、长山岛，亦为岸防火炮击退，但长山岛与登来之间物资和人员联系，被郑军水师所隔断。

在汉洲本土收到郑芝龙降清和广州被屠的消息，已是三月中旬了，齐王闻报后，先是愕然，随即狠狠地砸了一件本土烧制的精美瓷器，狠声说了一句：“寡廉鲜耻之人，行虎头蛇尾之事，白瞎了一把好牌！”.